בשיתוף פעולה עם שותפי מחקר שונים, צוותי DeepMind פרסמו זה עתה פצצה מדעית אמיתית, די בלתי צפויה, שהשלכותיה עשויות בהחלט להגדיר מחדש את הביולוגיה המולקולרית. הודות לגרסה העדכנית ביותר של ה-AI שלהם בשם AlphaFold, החוקרים הפיקו אמסד נתונים אדיר, זמין כעת עם גישה פתוחה, המפרטת את מבנה התלת-ממד שלכמעט כל החלבונים הקיימים בגוף האדם.
היקף העבודה הזה הוא פנומנלי; זה צעד קדימהכמה מדעניםבעלי עליות גבוהים לא מהססים לשים באותו תיק כמו רצף הגנום של המין שלנו. השוואה נועזת, כאשר אנו יודעים באיזו מידה הצעד הזה הזניק את המחקר הרפואי קדימה בכמה שנים, אך עם זאת היה מוצדק לחלוטין.
"זה סוג של פריצת דרך שרואים פעם בדור.”
– ארתור ד' לוינסון
לכן אנו מציעים לכם סקירה כללית של עבודה זו שכבר חוללה מהפכה במדעי החלבונים.
למה זה חשוב?
חלבונים הם היסודות שמהם בנויים החיים. הם עובדים ביחד בבלט מורכב לאין שיעור, אבל מתואם בצורה מושלמת, מה שמאפשר את כל מה שקורה בתוך חילוף החומרים שלנו. בזכותם אנחנו חושבים, שאנחנו זזים, רואים... שאנחנו קיימים, בקיצור. למחקרם יש אפוא חשיבות רבה בתחומי רפואה רבים. את מה שאנו יודעים על אופן פעולת גופנו אנו חבים בעיקר לחקר החפצים הללו.
כאשר חלבונים מסוימים חסרים, זה יכול ליצור הרבה חלבוניםפתולוגיות קברים. אבל זה נכון גם כשהם כןפגום, אומקופל בצורה לא נכונה(ראה להלן); לאחר מכן הם הופכים לבלתי מתאימים לגורמים מסוימים אחרים באורגניזם שלנו, עם כל ההשלכות שמשתמע מכך. במובנים רבים, הכרת המבנה התלת-ממדי של חלבונים היא אפוא יתרון עצום.
למה כל כך קשה ללמוד אותם?
מכיוון שהחלבונים האלה כל כך חשובים, אפשר לתהות מדוע העבודה הזו לא נעשתה כבר. אחרי הכל, רצף הגנום שאליו היה מסד הנתונים הזההשוובוצעה כבר בשנת 2003. אבל ככל שהיא מורכבת, העבודה הזו תהיה כמעט פשוטה בהשוואה לזו שמתמודדת עם מיפוי חלבונים.
DNA הוא מכלול של מספר קטן של יסודות שונים, ארוזים באריזה מולקולרית מאוד ספציפית; אם נחשוב ברמה הבסיסית ביותר,המורכבות העצומהמהמורשת הגנטית שלנו נובעת אפוא מאינספור שילובים של בקושיארבעה אלמנטיםשונה ב-DNA. מצד שני, החלבונים המרכיבים אותנו בנויים מ...20 חומצות אמינו(או ליתר דיוק, שלהםמִשׁקָע). זה מכפיל את האפשרויות ומסבך מאוד את הניתוח שלהן.
אבל זה רק קצה הקרחון. כפי שצוין לעיל, תפקידם של חלבונים אינו תלוי רק בסדר סידור היסודות; כל אחד הואמקופל על עצמוב אמבנה תלת מימדישהיא ספציפית לו ומאפשרת לחלוטין את תפקודו. זה מוסיף רובד יוצא דופן של מורכבות לניתוח שלהם.
אם DNA היה סוג שלמִברָקכלומר מסר בצורה די פשוטה ומאוד קודמת, בלט החלבונים יהיה שפה שלמה אמיתית, עם הניואנסים שלה, הפיסוק שלה ודמויות הדיבור שלה שיכולות לשנות באופן קיצוני את המשמעות של משפט. אתה בהחלט מכיר את הדוגמה המפורסמת, "בואו לאכול, ילדים!"; פשוט מחק את הפסיק או שנה את הטון כדי לעבור מהזמנה שגרתית להודאה בקניבליזם אינפנטילי. כדי להבין את ההבדל בין שני המשפטים, קריאת רצף האותיות אינה מספיקה. עליך להבין את שני חלקי המשפט באופן עצמאי, ואת הקשר הפונקציונלי ביניהם.
כשאנחנו רוצים לחקור חלבון, זה אותו דבר: להתעניין ברצף הרכיבים זה לא מספיק. צריך גם לחלק את השלם לכמה חלקים שלכל אחד תפקיד משלו, קצת כמו לחפש את הנושא או השלמה של משפט. לאחר מכן עלינו להתבונן באופן שבו אזורים שונים אלה מתקשרים (דקדוק, צימוד וכו'), כדי שנוכל סוף סוף להבין את מבנה החלבון ותפקידו (משמעות המשפט, בקיצור).
באופן מסורתי, זו בעיה שאתגרה את המוחות הגדולים ביותר של הדיסציפלינה. ניתוחים אלה מבוצעים פחות או יותר באופן אמפירי; התהליך ארוך להחריד ולא יעיל. לעתים קרובות זה יכול לקחת חודשים לחלבון בודד - וללא ערובה לתוצאה שמישה! לכן החוקרים השתמשו במחשבים כדי ליצור מודל של תופעות אלו. גישה אחת אפשרה להתקדם בצורה ניכרת ולחזות את המבנה התלת-ממדי של חלבונים רבים. אבל הבעיה היא כל כך מורכבת שאלגוריתמים מבוססים עלכוח גסהגיעו במהירות לגבולותיהם. לאחר עשרות שנים של מחקר קפדני, לחוקרים היה מידע מבני מוצק על רק 17% מהפרוטאום האנושי.
מה השתנה?
כאן נכנסDeepMind, חברת לוויין של גוגל המתמחה במחקר חדשני בינה מלאכותית. בשנת 2019, החברה עשתה תנופה עצומה על ידי הצעת אגישה מהפכנית, על בסיס הלמידה עמוקה. תוכנית AlphaFold שלהם חזתה בהצלחה את המבנה התלת מימדי של חלבונים מהרכבם, עם זמני חישוב קצרים עד כדי גיחוך בהשוואה לשיטות ניתוח סטנדרטיות ודיוק מעולה.
הקהילה המדעית בקושי הספיקה להתרגש מהעובדה שאותו צוות חזר ב-2020 עםהוכחה לקונספטמהיר בצורה פנומנלית, מה שגבר על כל מערכת חיזוי שנוצרה מאז המצאת הרעיוןנֶבֶטבסוף שנות ה-90; מספיק כדי להדהים את החוקרים הפעילים בדיסציפלינה הזו.
"מה שלקח לנו חודשים או שנים, AlphaFold עשה את זה בסוף שבוע”
- ג'ון מקגיהן
בכל מקום, התגובות מתרבות ומברכות על התקדמות זו בבעיה בת כמעט 50 שנה. לפי הווידוי שלאנדריי לופס, ביולוג בעל שם ממכון מקס פלנק לביולוגיה התפתחותית, הטכניקה הזו כבר אפשרה לו לאלף בשני שלבים, שלוש תנועות, חלבון שהקשה על החיים במעבדתו במשך... יותר מעשר שנים.
"זה ישנה את הרפואה.זה ישנה את המחקר. זה ישנה את הביו-הנדסה. מה שלומךכֹּלמַחלֵף".
- אנדריי לופס
זו אותה מערכת שאפשרה לצוותי DeepMind להרכיב את הקטלוג העצום הזה של אוריגמי מולקולרי עבור מהנדסי ביו. הם פשוט יישמו את הטכניקה שלהם על עשרות אלפי חלבונים, כולל כמעט כל אלה שבגופנו. חוקרים ברחבי העולם יכולים כעת לדמיין את הקיפול התלת מימדי של98.5% מהחלבונים הצפוייםשל גוף האדם. ומעל לכל,גמה שלקח להם בעבר חודשים זמין כעת בשני קליקים.
מה משתנה היום?
כמובן, כל מסד הנתונים הזה אינו שמיש לחלוטין כפי שהוא. אבל מבחינה מתודולוגית, זה מייצג שינוי פרדיגמה כל כך קיצוני שהוא עלול לשבש את ההרגלים של החוקרים. זו בכל מקרה דעתה של הגנטיקאית הנודעת אדית הרד, שצוטטה על ידיTechCrunch. "ביולוגים מבניים עדיין לא רגילים לרעיון שהם יכולים פשוט לאמת כל דבר תוך שניות, במקום לקחת שנים לאמת בניסוי", מסבירה האישה שהיא גם מנהלת המעבדה היוקרתית לביולוגיה מולקולרית באירופה.
אבל מחקר יסודי לא יהיה היחיד שירוויח ממסד הנתונים הזה. מבחינה רפואית, יכולות להיות לזה השלכות די מהר. זה נכון במיוחד עבור כל המחלות החשודות כנגרמות מחלבונים שאינם מתפקדים. לדוגמה, כדי לזהות אתסיבות אפשריות למחלה גנטית, בעבר היה לוקח חודשים או אפילו שנים לבדוק חלבון בודד; עם כל המידע הזה במרחק קליק אחד, לפעמים זה יהיה אפשרילהגיע לשלב הבטון הרבה הרבה יותר מהר.
זה אפילו יותר חשוב עבורמחלות יתומות נדירות.לעתים קרובות, החיפוש ארוך מאוד בגלל הייצוג הנמוך שלהם. כעת, לאחר שניתן היה להקל מאוד על התהליך, זה מציעתקוות חדשותלפתח טיפולים לפתולוגיות ייחודיות לעיתים.
איזה עתיד עבור AlphaFold?
ברגע שהחוקרים יתרגלו לאופן הפעולה הזה, העבודה הזו עלולה לפתוח את הדרך לפרויקטים אחרים עם שאפתנות מוגזמת עוד יותר. כמה נושאים שאפילו לא היו הגיוניים בעבר יכלו כעת להיות מובאים על השולחן.
דוגמה: מכיוון שניתוח חלבון בודד ארך כל כך הרבה זמן, פשוט היה חסר טעם לקוות לדמות את האינטראקציות בקנה מידה גדול שלהם בתוך מערכת מורכבת יותר באופן אקספוננציאלי. מבחינה חישובית, פשוט לא הייתה לנו את הטכנולוגיה להשיג תוצאות שמישות. אבל הביצועים של AlphaFold מראים זאת בזכותלמידת מכונה, השאלות הללו שפעם חשבו שניסויים יכולים להפוך למציאות, על כל המשתמע מכך במונחים של התקדמות מדעית. עבור ארתור ד' לוינסון, מייסד Genetech, אחת החברות הקשורות לפרויקט, "זה מראה כיצד שיטות חישוביות שינו את המחקרבביולוגיה, והם מלאי הבטחה להאצת תהליך הגילוי".
וזה מה שהכי מעניין. קשה לדמיין, שכן זה כבר צעד משמעותי קדימה, אבל AlphaFold הוא רק מוצר מוקדם של נישה טכנולוגית שעדיין בחיתוליה. אם זה רק יפתור בעיה מאוד ספציפית, זה ללא ספק יפתח אופק מחקרי חדש לכל עתיד ההנדסה הביו-חישובית. ממש מהפכה קטנה.
נספחי מסמכים:
הטקסט של המחקר זמיןici.
ההודעה לעיתונות של DeepMind זמינהici.
העבודה הקודמת של DeepMind על AlphaFold זמינהici.
מסד הנתונים זמיןici.
🟣 כדי לא לפספס שום חדשות ב-Journal du Geek, הירשם לחדשות גוגל. ואם אתה אוהב אותנו, יש לנוניוזלטר כל בוקר.
